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長(zhǎng)期以來，合成水凝膠一直是模仿生物組織用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如組織支架）的有吸引力的材料。實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)有兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)異的機(jī)械性能和對(duì)異物反應(yīng)引起的纖維囊形成的長(zhǎng)期抵抗力。但是，這些性質(zhì)通常不會(huì)在同一材料中共存，而會(huì)相互折衷，因?yàn)榍罢咝枰�疏水性，而后者則需要親水性。盡管通常使用體外蛋白質(zhì)吸附，細(xì)胞粘附和細(xì)胞毒性來評(píng)估生物材料，但它們遠(yuǎn)未涉及復(fù)雜生活系統(tǒng)中涉及纖維囊抗性的挑戰(zhàn)。材料在長(zhǎng)時(shí)間植入后不會(huì)觸發(fā)纖維囊形成的能力特別具有挑戰(zhàn)性。眾所周知，幾乎所有的合成材料都會(huì)在植入材料后1個(gè)月內(nèi)觸發(fā)異物反應(yīng)和纖維囊的形成。盡管已經(jīng)做出許多努力來通過材料的幾何形狀或化學(xué)改性來減輕這種異物反應(yīng)，但是超親水的兩性離子水凝膠對(duì)于解決這個(gè)問題特別有希望。

高機(jī)械強(qiáng)度和對(duì)纖維囊形成的長(zhǎng)期抵抗力是可植入材料的兩個(gè)主要挑戰(zhàn)。不幸的是，這兩個(gè)不同的屬性并沒有融合在一起，而是相互折中。最近，天津大學(xué)Dianyu Dong和華盛頓大學(xué)Caroline Tsao，Hsiang-Chieh Hung教授團(tuán)隊(duì)合作通過“溶脹”和“鎖定”機(jī)制將兩種弱性兩性離子水凝膠整合到類似彈性體的高強(qiáng)度純兩性離子水凝膠中，從而報(bào)告了獨(dú)特的材料類別。相關(guān)論文題為High-strength and fibrous capsule–resistant zwitterionic elastomers發(fā)表在《ScienceAdvances》上。這些兩性離子-彈性體-網(wǎng)絡(luò)化（ZEN）水凝膠進(jìn)一步顯示，在植入小鼠體內(nèi)長(zhǎng)達(dá)1年后能有效抵抗纖維囊的形成。具有高機(jī)械性能和長(zhǎng)期纖維囊抗性的這種材料以前從未獲得過。這項(xiàng)工作不僅證明了一類耐用且耐纖維的膠囊材料，而且還為兩性離子彈性體水凝膠提供了設(shè)計(jì)原理。

作者提出了兩性離子-彈性體-網(wǎng)絡(luò)化（ZEN）水凝膠（圖1A），它是通過整合兩種弱性兩性離子水凝膠：pCB和聚（磺基甜菜堿）（pSB）實(shí)現(xiàn)的。在此pCB/pSB ZEN水凝膠中，pCB是次要成分，形成緊密交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)以產(chǎn)生彈性，而pSB是主要成分，形成松散的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)以提供粘度。值得注意的是，pCB網(wǎng)絡(luò)具有很高的可溶脹性，可以整合大量的pSB網(wǎng)絡(luò)，而pSB網(wǎng)絡(luò)則通過強(qiáng)大的分子間和分子內(nèi)靜電相互作用“鎖定”了整個(gè)水凝膠。結(jié)合了出色的可溶脹性和“鎖定”效果的新機(jī)制，使僅用純兩性離子成分就能獲得具有高機(jī)械強(qiáng)度的ZEN水凝膠。作者進(jìn)一步證明了三個(gè)參數(shù)（兩性離子成分的類型，組合和組成）是獲得ZEN水凝膠的關(guān)鍵。pCB/pSB ZEN水凝膠被證明可以抵抗皮下植入小鼠長(zhǎng)達(dá)一年的纖維囊形成。

圖1具有高機(jī)械性能的pCB/pSB ZEN水凝膠

用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的常規(guī)水凝膠，例如聚（乙二醇）（PEG）和聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）（pHEMA），具有相對(duì)較弱的機(jī)械性能，壓縮斷裂應(yīng)力范圍為0.6至3 MPa。傳統(tǒng)的兩性離子水凝膠，例如pCB，pSB和聚（2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿）（pMPC）也很弱，其極限約為3 MPa。相比之下，pCB / pSB ZEN水凝膠能夠平穩(wěn)地壓縮至99％的應(yīng)變，斷裂應(yīng)力為22.3 MPa，并在釋放后保持其原始形狀（圖1，B和C）。同樣，pCB/pSB ZEN水凝膠的拉伸應(yīng)變大，為169.9％，斷裂應(yīng)力接近1 MPa（圖1，D和E），可與生物組織（如血管）相媲美。pCB/pSB ZEN水凝膠可制成多種形狀，并能夠保持廣泛的變形，然后恢復(fù)其原始幾何形狀（圖1，F(xiàn)至H）。

為了闡明ZEN水凝膠的通用設(shè)計(jì)原理，作者研究了兩個(gè)兩性離子網(wǎng)絡(luò)：pCB和pSB之間的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系。首先，對(duì)由三種不同的pCB網(wǎng)絡(luò)和七個(gè)pSB網(wǎng)絡(luò)組成的一系列水凝膠進(jìn)行了正交壓縮試驗(yàn)，每種網(wǎng)絡(luò)的單體濃度和交聯(lián)劑比率都不同（圖2，A至C）。對(duì)應(yīng)于最佳機(jī)械強(qiáng)度的pSB和pCB組分的質(zhì)量百分比分別為95和5％，這使pSB成為主要組分，pCB成為次要組分（圖2D）。由于pCB組分的高溶脹性，因此可以整合大量的pSB組分。此外，在將pCB/pSB ZEN水凝膠浸入水中溶脹至平衡后，觀察到了關(guān)鍵的鎖定作用（圖2E）。平衡后的pCB/pSB ZEN水凝膠的體積僅比其制備狀態(tài)略有增加（〜9％），而其母體pCB水凝膠（1-4-0.1，單體-交聯(lián)-引發(fā)劑）的體積增加較大約500％。在相同的正交研究下（圖2F），觀察到其他pCB/pSB制劑的體積也僅表現(xiàn)出很小的增加，平衡水含量（EWC）保持在60％到66％之間。

圖2一系列pCB / pSB水凝膠的機(jī)械和溶脹性能

首先對(duì)pCB/pCB水凝膠進(jìn)行了正交壓縮試驗(yàn)，以檢驗(yàn)pSB不是主要成分網(wǎng)絡(luò)時(shí)的效果（圖3，A，D和E）。不出所料，在沒有pSB作為鎖定主要成分網(wǎng)絡(luò)的情況下，所有pCB/pCB水凝膠在水中達(dá)到平衡后都表現(xiàn)出較大的體積增加（圖3F），從而導(dǎo)致較弱的機(jī)械性能。在所有pCB/pCB組合中，最高的斷裂應(yīng)力僅為pCB /pSB ZEN水凝膠的五分之一。在pSB/pCB系統(tǒng)中（圖3，B，D，E和F），其中pSB是次要組分網(wǎng)絡(luò)，由于水凝膠在達(dá)到平衡后增加了其原始大小的120％，因此也沒有鎖定作用。斷裂應(yīng)力僅為1 MPa左右。另一方面，在pSB/pSB系統(tǒng)中（圖3，C至F），如預(yù)期的那樣觀察到了鎖定效果，并且平衡體積略有增加，約為7.9％。

圖3 ZEN水凝膠的基本設(shè)計(jì)原理

植入后一周，在與pHEMA水凝膠直接接觸的組織界面處觀察到嗜堿性變色和明顯的細(xì)胞蓄積，表明是急性炎癥反應(yīng)（圖4A）。由于已知炎癥會(huì)觸發(fā)膠原分泌成纖維細(xì)胞的募集以封裝和分離異物，因此預(yù)計(jì)在1周后這些小鼠中會(huì)觀察到初始膠原層的形成（圖4，B和C）。到pHEMA水凝膠植入的第四周，已經(jīng)形成了致密而成熟的膠原蛋白囊，該囊在1年后進(jìn)一步增厚（圖4，B和C）。

圖4 pCB/pSB ZEN水凝膠在小鼠皮下植入長(zhǎng)達(dá)1年后表現(xiàn)出長(zhǎng)期的纖維囊抗性和耐久性。

相反，在1周后，在組織與植入的pCB/pSB ZEN水凝膠之間的界面上幾乎沒有觀察到細(xì)胞（圖4A），與陰性對(duì)照相似，表明它們很少或根本沒有引起急性炎癥。源自優(yōu)異的防污性能。在本研究的整個(gè)過程中，與pCB/pSB ZEN水凝膠相鄰的皮膚組織均未顯示炎癥跡象，也未顯示任何致密的纖維囊形成，而是與陰性對(duì)照皮膚組織相似的松散的皮下結(jié)構(gòu)（圖4，B和C）。此外，pCB/pSB ZEN水凝膠樣品在植入整整一年后仍保持其形狀并高度耐用，并且沒有明顯的降解和機(jī)械性能損失（圖4，D和E）。這表明ZEN水凝膠材料能夠在體內(nèi)維持長(zhǎng)期的纖維囊抗性和耐久性。

作者報(bào)告一種“ ZEN”水凝膠，該凝膠表現(xiàn)出機(jī)械強(qiáng)度和長(zhǎng)期的纖維囊抗性的獨(dú)特組合。ZEN水凝膠的關(guān)鍵特征是其由兩種不同的純兩性離子網(wǎng)絡(luò)組成-具有高膨脹性的緊密交聯(lián)的次要組分網(wǎng)絡(luò)和展現(xiàn)關(guān)鍵鎖定作用的疏松交聯(lián)的主要組分網(wǎng)絡(luò)。發(fā)現(xiàn)pCB/pSB ZEN水凝膠在大范圍變形下表現(xiàn)出出色的彈性，減輕了纖維囊的形成，并且在皮下植入長(zhǎng)達(dá)1年的小鼠時(shí)保持穩(wěn)定而不會(huì)降解或機(jī)械強(qiáng)度降低。作者設(shè)想了ZEN水凝膠的耐用性和纖維膠囊抗性，為實(shí)現(xiàn)可植入材料的長(zhǎng)期目標(biāo)提供了一條新途徑，例如軟骨替代，組織修復(fù)和導(dǎo)管。

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DOI: 10.1126/sciadv.abc5442